近日，血液学领域核心期刊 (if=7.702)在线发表了我校药学院黄瑾教授课题组在领域的新成果，论文题目为“pharmacologic inhibition of dihydroorotate dehydrogenase induces apoptosis and differentiation in acute myeloid leukemia cells”。
急性白血病(aml)是儿童期发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。aml的发病率大约每年为3/10万～4/10万，并呈现逐年递增趋势。aml的治疗虽取得了一定的进展，但也面临着严峻挑战。例如，化疗药物可部分缓解aml的疾病进程，但往往产生广泛的耐药性。此外，长期化疗往往伴随着严重的毒副作用，给病人带来极大的痛苦。因此，亟需开发新型治疗策略来提高aml病人的临床治疗效果。
精确靶向aml细胞早期分化障碍是aml治疗药物开发的一个重要策略。近年来，黄瑾课题组致力于探索新型aml分化调控蛋白，并开展靶向创新药物开发工作。在本研究中，通过大规模的生物信息学分析，发现二氢乳清酸脱氢酶（dhodh）与aml病人的疾病进程和不良预后密切相关。基因编辑工具crispr/cas9介导的dhodh基因敲除可显著抑制aml细胞生长，诱导aml细胞分化并发生凋亡。进一步药物筛选发现天然小分子补骨脂乙素（ibc）能有效抑制dhodh活性，通过结合蛋白热稳定性测定，核磁共振和等温滴定量热法等多种实验方法，证实ibc可直接结合于dhodh，并通过抑制dhodh诱导aml细胞分化。口服ibc可有效抑制aml的肿瘤生长，并能在体内外有效增强aml对化疗药物阿霉素的敏感性。该研究成果不但证实了dhodh是aml分化的重要调控蛋白，从而为aml分化治疗的提供了全新靶标，同时也为aml治疗药物开发提供了新的候选药物分子。
该工作主要由我校博士研究生吴荡、硕士研究生王万艳在黄瑾的指导下完成，并得到了上海药物所许叶春研究员、张乃霞研究员、哈佛医学院程飞雄博士和华东师范大学卢伟强博士的大力协助。
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